Texas

I-44 bắt đầu trong thành phố Wichita Falls và chạy gần như theo hướng bắc đến ranh giới Texas-Oklahoma nằm ở Sông Red. Đoạn đường I-44 thuộc tiểu bang Texas chỉ dài khoảng 15 dặm (24 km), ngắn hơn nhiều so với các đoạn đi qua tiểu bang Oklahoma và Missouri. Tại thành phố Wichita Falls, I-44 chạy trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 277, Quốc lộ Hoa Kỳ 281 và Quốc lộ Hoa Kỳ 287. Nó được người địa phương gọi là "Xa lộ cao tốc trung tâm".

Oklahoma

I-44 tại tiểu bang Oklahoma phần lớn là ba xa lộ thu phí riêng biệt; nó đi song song với cựu Quốc lộ Hoa Kỳ 66 từ Oklahoma City đến ranh giới tiểu bang Missouri. Tại tây nam tiểu bang Oklahoma, I-44 là Xa lộ thu phí H.E. Bailey và chính yếu đi theo hướng bắc–nam. Tại vùng Oklahoma, I-44 có từ sáu đến tám làn xe; nó chạy trùng với I-35 khoảng 4 dặm trong Oklahoma City. Từ Oklahoma City, I-44 đi theo hướng đông bắc–tây nam trong vai trò của Xa lộ thu phí Turner về phía thành phố Tulsa. Sau khi I-44 rời Tulsa, nó trở thành Xa lộ thu phí Will Rogers đến ranh giới tiểu bang Missouri.

Missouri

I-44 đi vào tiểu bang Missouri ở phía tây nam thành phố Joplin gần góc giáp ranh ba tiểu bang Oklahoma, Missouri, và Kansas. Nó đi trật khỏi ranh giới tiểu bang Kansas khoảng ít hơn 200 thước Anh (180 m). Lối ra đầu tiên tại tiểu bang Missouri là để đến Quốc lộ Hoa Kỳ 166. I-44 tiếp tục đi qua phần phía nam thành phố Joplin, rồi tiếp tục theo hướng đông trên cựu Quốc lộ Hoa Kỳ 166 để đến thành phố Mount Vernon. Tại phần phía đông bắc thành phố Mount Vernon, I-44 đi theo hướng đông bắc trong khi đó US 166 củ tiếp tục hướng đông trên Xa lộ Missouri 174. Đoạn đường đến Halltown là một con lộ hoàn toàn mới, không phải là đường tránh cho bất cứ xa lộ nào trước đây. Tại Halltown, con đường đi theo lộ trình của Quốc lộ Hoa Kỳ 66 cả đường đến phố chính thành phố St. Louis.

I-44 đi qua phía bắc Springfield về tiếp tục theo hướng đông bắc. Tại Waynesville, I-44 đi vào một vùng đồi núi uốn cong cho đến khi nó đi qua Rolla. Dù con đường vẫn còn đi qua các khu vực đồi núi nhưng không có khu vực nào quá dốc.

Tại thành phố Pacific, I-44 bắt đầu mở rộng thành sáu làn xe, sau đó là tám làn xe. Xa lộ liên tiểu bang tiếp tục vào các khu ngoại ô của thành phố St. Louis, cuối cùng kết thúc gần Sông Mississippi tại điểm giao cắt với I-55.